Uno studio pre-clinico condotto con Lenvatinib più Everolimus in modelli di cellule endoteliali umane ha dimostrato una maggiore inibizione dell'angiogenesi indotta dal fattore di crescita vascolare endoteliale ( VEGF, vascular endothelial growth factor ) e dal fattore di crescita dei fibroblasti ( FGF, fibroblast growth factor ) rispetto a ciascun farmaco in monoterapia.
L'associazione ha mostrato inoltre una maggiore inibizione dei FGF di base ( bFGF, basic FGF ), che la distingue da altri inibitori delle tirosin chinasi ( TKI, tyrosine kinase inhibitor ) anti-VEGFR2.

Lenvatinib ed Everolimus sembrano agire insieme per produrre degli effetti significativi come terapia di combinazione tra cui attività sinergiche antiangiogeniche e antiproliferative contro le cellule endoteliali di vene ombelicali umane ( HUVEC ). Ciò dipende dal fatto che i due farmaci insieme inducono un'unica inibizione simultanea del VEGFR-TK/FGFR-TK e della proteina bersaglio della rapamicina nei mammiferi ( mTOR ).

Questo studio di laboratorio ha esaminato l'inibizione dei driver molecolari del cancro associati allo sviluppo di nuovi vasi sanguigni, di cui i tumori hanno bisogno per crescere, e dei driver della crescita rapida delle cellule tumorali. Lo studio ha evidenziato una possibile base meccanicistica della combinazione di questi due farmaci che potrebbe spiegare il maggiore beneficio clinico osservato.

Lenvatinib è indicato negli adulti per il trattamento del carcinoma differenziato della tiroide ( DTC, differentiated thyroid carcinoma ) ( papillare / follicolare / a cellule di Hürthle ) progressivo, localmente avanzato o metastatico, refrattario allo iodio radioattivo ( RAI, radioactive iodine ).
Lenvatinib è un inibitore orale di più tirosin chinasi recettoriali ( RTK, receptor tyrosine kinase ), che inibisce in modo selettivo le attività chinasiche dei recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale ( VEGF ), in aggiunta ad altri RTK correlati ai pathway proangiogenici e oncogenici, inclusi i recettori del fattore di crescita dei fibroblasti ( FGF ) FGFR1, 2, 3 e 4, il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine ( PDGF, platelet-derived growth factor ) PDGFR-alpha, KIT e il proto-oncogene RET ( rearranged during transfection ).

Un recente studio di fase II ha mostrato che Lenvatinib in associazione con Everolimus prolunga significativamente la sopravvivenza libera da progressione nel carcinoma a cellule renali ( RCC, renal cell carcinoma ) non-resecabile in stadio avanzato, rispetto a ciascun trattamento in monoterapia.

Il maggiore effetto sinergico dell'associazione di Lenvatinib ed Everolimus è stato confermato in un secondo studio presentato all'AACR ( American Association for Cancer Research ), condotto su modelli di xenoinnesti di cellule di carcinoma renale ( un innesto di tessuto o cellule prelevato da una specie e innestato su una specie diversa ).
I risultati hanno indicato che Lenvatinib in associazione a Everolimus induce effetti antitumorali significativi grazie alla potente attività antiangiogenica di Lenvatinib e all'attività antitumorale diretta di Everolimus.

L'analisi dell'espressione genica supporta altresì la modalità di azione in questo modello, ovvero Lenvatinib in monoterapia stimola la sovraregolazione dei geni correlati all'ipossia ( cellule che arrestano l'ossigeno ) ed Everolimus riduce i geni correlati alla proliferazione. ( Xagena_2016 )

Fonte: American Association for Cancer Research ( AACR ), 2016

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