In uno studio proof-of-concept, il trattamento con Abatacept ( Orencia ) ha portato a una risoluzione parziale o completa della proteinuria in un piccolo gruppo di pazienti affetti da glomerulosclerosi focale segmentaria ( GSFS ) primaria o ricorrente.

La ricerca ha interessato 5 pazienti con glomerulosclerosi focale segmentaria resistente al trattamento, che hanno mostrato tutti una riduzione significativa della perdita di proteine nelle urine dopo essere stati trattati con una o più dosi di Abatacept.

Secondo i ricercatori del Massachusetts General Hospital di Boston ( Stati Uniti ), i dati clinici e in vitro hanno indicato che l’induzione di B7-1 nei podociti dei soggetti con glomerulosclerosi focale segmentaria primaria o ricorrente offre un razionale per l'uso di Abatacept per il trattamento di un sottogruppo di pazienti con malattie renali proteinuriche.
I pazienti con nefropatia proteinurica che potrebbero trarre beneficio dal trattamento con Abatacept possono essere identificati mediante immunostaining di B7-1 nelle biopsie renali.

La presenza di proteinuria è una caratteristica di diversi tipi di malattie renali, tra cui la glomerulosclerosi focale segmentaria sia primaria sia ricorrente, che nella maggior parte dei casi è incurabile e conduce a una insufficienza renale terminale, oltre che, spesso, alla perdita dell’organo nei pazienti ai quali è stato trapiantato un rene.

Abatacept , una proteina di fusione costituita dal dominio extracellulare dell’antigene 4 associato ai linfociti T citotossici ( CTLA-4 ) legato alla porzione Fc modificata dell’immunoglobulina G1 umana ( IgG1 ), inibisce B7-1, una molecola che rappresenta il secondo segnale di costimolazione per l’attivazione dei linfociti T.
B7-1 è indotta nei podociti di modelli animali di proteinuria, ed è anche espressa in alcune malattie glomerulari, mentre pare non esserlo nei podociti dei reni umani normali.

nello studio è stato osservato che, su 21 biopsie renali di pazienti affetti da nefropatie proteinuriche, tra cui anche la glomerulosclerosi focale segmentaria primaria, 13 mostravano l’espressione di B7-1 e quest’osservazione li ha portati a dedurre che la molecola era stata indotta durante la malattia.
Inoltre, è stata trovata una positività a B7-1 in ogni biopsia dei pazienti con glomerulosclerosi focale segmentaria ricorrente esaminati.

Sulla base di queste osservazioni, è stato deciso di trattare con Abatacept cinque pazienti con glomerulosclerosi focale segmentaria e proteinuria nel range nefrosico, tutti con biopsie con podociti B7-1 positivi.
Quattro avevano una glomerulosclerosi focale segmentaria ricorrente post-trapianto, dimostratasi resistente a Rituximab, mentre uno aveva una glomerulosclerosi focale segmentaria primaria resistente ai glucocorticoidi.

Abatacept ha portato a una remissione parziale o completa della proteinuria in tutti e cinque i casi, suggerendo che B7-1 potrebbe essere un biomarcatore utile per il trattamento di queste glomerulopatie.

Secondo i ricercatori, B7-1 stimola la migrazione dei podociti associata alla malattia attraverso l'inattivazione della beta1-integrina, che viene bloccata da Abatacept.
Mentre nelle cellule T, B7-1 agisce legandosi a CD28, CTLA-4 o a PD-L1 attraverso i suoi domini extracellulari , nei podociti è necessaria e sufficiente l’estremità citoplasmatica della molecola per bloccare l'attivazione della beta1-integrina.<
I risultati hanno indicato che il meccanismo putativo alla base dell'azione antiproteinurica di Abatacept è la protezione dell’attivazione della beta1-integrina nei podociti. ( Xagena_2013 )

Fonte: The New England Journal of Medicine, 2013

Xagena_Medicina_2013