Vadadustat, un approccio potenzialmente innovativo per il trattamento dell'anemia connessa all'insufficienza renale cronica in pazienti che non richiedono dialisi


Nel corso del 51° Congresso dell’European Renal Association - European Dialysis and Transplant Association ( ERA-EDTA ), tenutosi ad Amsterdam, sono stati presentati dati riguardanti Vadadustat ( AKB-6548 ).
Vadadustat è un inibitore della prolil idrossilasi del fattore inducibile dall'ipossia ( HIF-PHD ) in fase di sviluppo per il trattamento dell'anemia connessa all'insufficienza renale cronica in pazienti che non dipendono dalla dialisi.

Nella sperimentazione di fase 2a in doppio cieco, controllata con placebo, Vadadustat è riuscito ad aumentare i livelli di emoglobina in pazienti affetti da insufficienza renale cronica in modo controllato, mantenendo al contempo il massimo livello di emoglobina al di sotto dei 13 g/dl per tutto il periodo di somministrazione.
Vadadustat è risultato generalmente ben tollerato in tutti i gruppi a cui è stato somministrato senza che si siano registrati gravi effetti collaterali farmaco-associati.

L’attuale terapia utilizzata, basata su farmaci stimolanti l'eritropoiesi ricombinanti iniettabili ( rESA ), comporta notevoli rischi, ben documentati, per la sicurezza, e potrebbe essere collegata ad aumenti eccessivi dei livelli di emoglobina.

Lo studio di fase 2a a doppio cieco, controllato con placebo ha coinvolto pazienti affetti da insufficienza renale cronica allo stadio 3, 4 o 5, non-sottoposti a dialisi, con livelli di emoglobina inferiori o uguali a 10.5 g/dl.
I pazienti sono stati randomizzati per ricevere placebo ( n=19 ) o Vadadustat ( n=72 ) ai dosaggi di 240 mg, 370 mg, 500 mg o 630 mg una volta al giorno per sei settimane.
I livelli di emoglobina sono stati monitorati in occasione di ogni visita prevista dallo studio per la somministrazione del farmaco.
La riduzione una tantum del dosaggio è stata permessa durante lo studio a qualsiasi paziente che reagisse producendo valori di emoglobina maggiori di quelli definiti nel protocollo.

Vadadustat ha accresciuto la capacità totale di legare il ferro e ha aumentato i livelli di emoglobina con una chiara relazione dosaggio-risposta.
Non è stato osservato alcun impatto negativo sui biomarcatori chiave della salute renale, né alcun cambiamento nei valori iniziali per il fattore di crescita dell'endotelio vascolare ( VEGF ), della proteina C-reattiva e della cistatina C, né sono stati riscontrati gravi effetti collaterali collegati al farmaco.

Vadadustat è una terapia a somministrazione orale una volta al giorno. E’ stato sviluppato per stabilizzare il fattore inducibile dall'ipossia ( HIF ), un fattore di trascrizione che regola l'espressione dei geni coinvolti nella produzione dei globuli rossi in risposta ai cambiamenti dei livelli di ossigeno attraverso l'inibizione dell'enzima prolil idrossilasi del fattore inducibile dall'ipossia ( HIF-PHD ).
Vadadustat sfrutta lo stesso meccanismo di azione utilizzato dal corpo umano per adattarsi naturalmente alla minore disponibilità di ossigeno dovuta a un leggero aumento dell'altitudine.
Ad altitudini maggiori il corpo risponde alla minore disponibilità di ossigeno producendo una maggiore quantità di HIF, che coordina i processi interdipendenti di mobilitazione del ferro e di produzione di eritropoietina per aumentare la produzione di eritrociti, e quindi migliorare la distribuzione dell'ossigeno.
Grazie al suo specifico effetto sull'HIF, Vadadustat ha il potenziale di ripristinare la coordinazione dei processi interdipendenti di mobilitazione del ferro e di produzione di eritropoietina che risultano ostacolati nei pazienti affetti da anemia connessa all'insufficienza renale cronica. ( Xagena_2014 )

Fonte: Akebia Therapeutics, 2014

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